人的免疫系统是由各种抑制性和刺激性受体构成的一个复杂网络所调控，这两类受体在促进了免疫反应消除病原体的同时也保持对自身抗原的耐受性。抑制性免疫检查点受体已被证明除了在维持免疫平衡中发挥关键作用以外，在癌症以及自身免疫类疾病发生过程中也发挥着重要的作用。已有多个表达在各类免疫细胞上的蛋白，包括PD-1, CTLA4, TIGIT, LAG3等被确认为抑制性的免疫检查点受体，用单克隆抗体阻断这些受体与其配体的结合已被证明是一种行之有效的增强抗肿瘤免疫应答，促进免疫介导的肿瘤排斥反应的策略。

其中最具代表性的抑制性免疫检查点受体就是程序性死亡受体-1（PD-1），也称为CD279，它的表达主要发生在T和B淋巴细胞活化以后，通过与它的配体PD-L1，PD-L2结合可以直接抑制T细胞受体（TCR）介导的信号传导，从而抑制T细胞的活化增殖以及细胞因子的产生。根据PD-1参与免疫抑制的机理，众多针对PD-1或者其配体PD-L1的阻断抗体作为免疫检查点抑制剂药物被开发，并纷纷上市，目前在临床上已经广泛应用于各种肿瘤的免疫治疗中，获得了巨大的成功。（表1列举了部分已上市PD-1或PD-L1抑制剂）

（表1）
 

尽管PD-1, PD-L1抑制剂在肿瘤免疫领域中获得了巨大的成功，但其在大多数类型的肿瘤中其总体有效率都不超过50%，对多数类型的肿瘤单药的平均有效率只在20%左右，并且在临床应用过程中发现大量的患者存在原发以及获得性耐药现象，这就促使人们考虑其他免疫检查点受体作为靶点，开发新的药物和疗法，作为现有PD-1/PD-L1药物的替代和补充。

其中，TIGIT作为一个新的免疫检查点从功能确认到被广泛关注，只有短短十余年的时间。它是一种在淋巴细胞上表达的免疫检查点受体，通常在效应CD4+和CD8+T细胞、调节性T细胞和NK细胞上可观察到高水平的表达。TIGIT有几种抑制淋巴细胞活化的不同作用机制：首先，它是一种与共刺激受体CD226作用完全相反的抑制性受体，当TIGIT存在于淋巴细胞表面时，与CD226相比，它对其共同配体CD155的亲和力高于CD226，因此，TIGIT将会竞争性的优先与CD155结合，从而阻断CD226的共刺激效应；其次，TIGIT可以通过抑制CD226同源二聚体的形成，阻断CD226信号；此外，TIGIT的胞质尾部含有一种基于酪氨酸的免疫受体抑制基序（ITIM），可能导致信号抑制，部分证据表明这是TIGIT导致T细胞抑制的主要机制。
 

药物研发现状

 

作为第一款进入临床试验的TIGIT抑制剂，罗氏的TIGIT单抗Tiragolumab在2020年ASCO上展示的临床数据非常出彩，令人印象深刻，比较单独使用Atezolizutmab, Tiragolumab联合Atezolizutmab能显著改善PD-L1高表达非小细胞肺癌患者总体响应率，客观缓解率（ORR）增加了近一倍（31.3%VS16.2%），中位无进展生存期（PFS）也从3.6个月延长到5.4个月，疾病进展风险降低43%，体现了显著的临床意义。

除罗氏以外，国内外许多知名药企也都在其管线中布局了该靶点。（表2列举了部分在研的候选药物）

（表2）

尽管，TIGIT单抗药物的研发如火如荼，但这类药物存在一个很大的缺陷，即其单药疗效非常差，与PD-1药物头对头比较几乎没有胜算，只能考虑同时靶向TIGIT以及PD-1/L1来PK PD-1/L1单药的疗效。因此，目前已经开展临床试验的TIGIT项目 ，全部采用了与PD-1/L1单抗的联用。（如表3所示）

（表3）
 

除了通过联合用药来提高疗效以外，随着双特性抗体技术的发展，开发同时针对TIGIT, PD-1/L1的双特异性抗体药物，也是一个很有潜力的研发策略。近日，信达已经率先宣布其与礼来联合开发的在研抗PD-1/TIGIT双特异性抗体IBI321的1a期临床试验已完成首例患者给药，其它还有多个企业同类靶点的双特异性抗体正处于临床前的研发阶段。


针对TIGIT&PD-1/L1抗体药物的研发，科佰生物特别开发了TIGIT&PD-1/L1双靶点细胞筛选模型，可从细胞水平功能性的测活及评估TIGIT&PD-1/L1联合用药以及双特性抗体的药效。

 PD1/TIGIT Dual Effector Reporter Cell CBP74126

    PDL1/CD155/TCR Activator/CHO CBP74127

Figure 1. Dose Response of Blocking Antibodies in PD-1/TIGIT Dual Effector Reporter Cells (Clone 7) With PD-L1&CD155/ TCR Activator - CHO Cells.