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CD47/PD-(L)1 双靶点细胞筛选模型

分类：公司动态
作者：科佰生物
来源：科佰生物
发布时间：2022-07-21 17:17
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【概要描述】 PD-1免疫检查点在肿瘤表达其配体PD-L1的阳性患者中会减弱T细胞介导的免疫反应的能力已经广为人知。尽管通过阻断PD-1或PD-L1的治疗可以重新激活抗肿瘤的T细胞免疫反应，但免疫抑制在许多肿瘤中仍然普遍存在。

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CD47/PD-(L)1 双靶点细胞筛选模型

【概要描述】

PD-1免疫检查点在肿瘤表达其配体PD-L1的阳性患者中会减弱T细胞介导的免疫反应的能力已经广为人知。尽管通过阻断PD-1或PD-L1的治疗可以重新激活抗肿瘤的T细胞免疫反应，但免疫抑制在许多肿瘤中仍然普遍存在。

分类：公司动态
作者：科佰生物
来源：科佰生物
发布时间：2022-07-21 17:17
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Background

PD-1免疫检查点在肿瘤表达其配体PD-L1的阳性患者中会减弱T细胞介导的免疫反应的能力已经广为人知。尽管通过阻断PD-1或PD-L1的治疗可以重新激活抗肿瘤的T细胞免疫反应，但免疫抑制在许多肿瘤中仍然普遍存在。在患有这些类型肿瘤的患者中，仅通过PD-1/PD-L1抑制并不能获得足够的抗肿瘤活性。CD47是免疫球蛋白超家族中的一种细胞表面分子，是另一种被证明在各种恶性肿瘤细胞上普遍存在过度表达的抑制性免疫检查点靶点，被通俗地描述为“不要吃我”信号的调节器。CD47可与多种蛋白分子结合，其中包括信号调节蛋白α（SIRPα）、信号调节蛋白γ（SIRPγ）、整合素和血小板反应素-1.5等，当CD47与其受体SIRPα结合时（存在于各种髓系细胞上），CD47通过阻断对肿瘤细胞的吞噬作用和先天免疫反应的下游激活而充当先天抑制性检查点的角色，通过抑制先天性的免疫激活和肿瘤抗原的呈递以及启动T细胞反应，CD47可能使肿瘤细胞逃避先天以及适应性的免疫监测。在超过50%的人类癌症中，MYC癌基因表达失调，并且可以同步上调肿瘤细胞上的CD47和PD-L1表达，因此CD47以及PD-L1在肿瘤中的高表达往往同时存在。

另外，在临床前模型中，CD47过度表达也被证明是PD-1/PD-L1治疗的耐药机制之一。多个临床前的研究表明，同时阻断CD47和PD-L1可以显著提高肿瘤免疫治疗的效果，采用抗体联合或者设计CD47&PD-L1双抗在小鼠模型上对肿瘤生长的抑制明显优于单个靶点抗体。因此，开发同时阻断CD47以及PD-1/PD-L1的治疗方案，已经成为诸多药企研发的一个热点方向。

药物研发现状

已有多个CD47的候选药物与PD-1/PD-L1抑制剂的联用方案处于临床阶段（如下表所示）：

更进一步的是，随着近年来双抗技术的发展，众多研发者也纷纷设计开发CD47&PD-(L)1的双特异抗体，希望通过降低单个靶点的亲和力来降低副作用的同时提高协同富集效应，特异性作用于肿瘤微环境来增强药效。以辉瑞的PF-07257876为例，其抗体设计成为对CD47有较低的亲合力而对PD-L1有高亲合力，一方面减少抗体对表达CD47细胞的正常红细胞的结合，另一方面对PD-L1的高结合使其选择性地结合于肿瘤微环境中表达PD-L1的细胞，也进一步减少了对红细胞的结合。目前国内外也已有多个CD47/PD-(L)1双抗进入临床阶段（见下表）