近年来，通过针对以PD-1/PD-L1通路为代表的免疫检查点抑制剂调节T细胞功能的免疫疗法，使癌症治疗取得了革命性的突破。但仍有相当比例的癌症患者对免疫检查点抑制剂没有响应，而许多最初获得响应的患者最终也会因为各种机制对免疫检查点抑制剂产生耐药，这些现状突显了开发具有更好更广泛疗效的新型免疫检查点治疗策略的需求。尽管免疫检查点抑制剂治疗在理论上可以增强T细胞反应，但由此引发的抗肿瘤的效应并不总是发生或足够，而靶向共刺激受体（如4-1BB、GITR和OX-40等）似乎是克服现有免疫疗法无响应并进一步增强耗尽的肿瘤特异性T细胞功能，从而引发显著的抗肿瘤反应的一种有希望的治疗策略。

研发现状

目前，基于上述策略开发的一些靶向共刺激受体的药物正处于临床研究阶段，其中，受体4-1BB（CD137或TNFRSF9）是一个广泛获得关注的靶点。4-1BB激动剂抗体在各种临床前模型以及人CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中显示出强大的抗肿瘤效果。Urelumab是第一个被开发的4-1BB激动剂抗体，它能诱导4-1BB介导的信号传导的有效激活，但由于两例严重的肝毒性导致患者死亡，其临床开发一度被迫停滞。这种肝毒性可能是由肝髓细胞上4-1BB信号的激活和随后白细胞介素27的产生引起的，进一步的研究表明，Urelumab剂量是影响肝毒性发展的最关键因素，然而，为避免肝毒性而使用相对较低剂量的Urelumab单抗是否能引发足够的抗肿瘤反应也存在疑问。Utolimumab则是另一种进入临床的4-1BB激动剂抗体，虽然其表现出轻微的肝毒性，但在一期临床试验中却显示疗效不佳。因此，开发具有最小肝毒性兼具足够抗肿瘤效力的4-1BB激动性抗体成为该靶点药物开发的迫切需求。

在开发有效的免疫检查点疗法（包括免疫检查点抑制剂、激动性抗体和联合疗法等）中，一些新的技术被不断运用于抗体优化，其中双特异性抗体（BsAb）通过设计两个抗原结合位点的物理连接来实现同时作用于两个不同靶点的策略已经被广泛应用。考虑到共刺激受体和配体复合物必须在结构上聚簇以传递强的共刺激信号，双抗可用于诱导靶点（如共刺激受体）的超簇，同时又避免了FcγR介导的聚簇，并通过设计两种不同分子的交联来限制脱靶效应，其中一种分子靶向特定的位置或细胞类型，因此，与联合治疗相比，双抗技术在针对共刺激靶点的激动剂抗体开发上，在特异性和疗效方面具有独特的优势。

由于4-1BB在高度耗竭的PD-1高表达CD8+TIL上显著表达，并且在PD-1阻断后进一步上调，而4-1BB信号传导则会诱导CD8+TIL的克隆扩增，CD8+TIL表现出肿瘤反应性而无终末分化，因此4-1BB和PD-L1可能是诱导T细胞抗肿瘤反应机制上的一对好搭档。针对这两者开发双特异性抗体是一种极具前景的开发策略，引得国内外玩家纷纷参与，目前已有十余款针对PD-L1/4-1BB的双抗药物处于不同的研发介段，下表列举了部分已进入临床的双抗药物:

科佰生物

针对PD-1/L1&4-1BB抗体药物尤其是双特异抗体药物的研发，科佰生物特别开发了PD-1/L1&4-1BB双靶点细胞筛选模型，可从细胞水平功能性的测活及评估PD-1/L1&4-1BB联合用药以及双特性抗体的药效，产品信息及相关数据如下：

PD1/41BB Dual Effector Reporter Cell CBP74172

PD-L1 aAPC Cell CBP74164

Figure 1. Dose Response of Blocking Antibodies in PD-1/41BB Dual Effector Reporter Cells (C64) With PD-L1 aAPC Cells.