服务热线:4008-750-250 | 客户留言

3年回顾,贺教授敲错了基因?CXCR4 or CCR5

作者:科佰生物来源:科佰生物 日期:2021年11月24日 10:18

2018年11月基因编辑的人类婴儿露露和娜娜“健康”诞生,是免疫艾滋病基因编辑婴儿,贺教授通过敲除CCR5这个基因,阻断HIV与T细胞表面CCR5膜蛋白的结合,从而阻断病毒的入侵。

 

此事一出,全球哗然,不仅在伦理道德、法律法规上完全不合规不合法,甚至在科学研究层面都值得商榷,主要表现为一是CCR5的生理功能还不是很明确,CCR5Δ32是否存在弊大于利的情况;二是Crisper做基因敲除时,造成的脱靶效应不可控;三是在HIV病毒的品系中,中国目前流行很大比例是CXCR4嗜性,而不是CCR5。今天我们聊下CXCR4和CCR5基因。

 

CXCR4和CCR5都属于趋化因子受体家族,是一类7次跨膜的蛋白,属于GPCR大类。趋化因子受体家族根据N端的两个保守半胱氨酸残基的位置可以分为CC、CXC、CX3C和C趋化因子四个亚家族,其中CXCR4属于CXC家族,CCR5属于CC家族。



Fig 1.不同亚型的HIV病毒对T细胞侵染能力


CXCR4基因及其功能
 

SDF-1α激活CXCR4可以触发多种生理反应,例如趋化性、细胞存活和增殖、细胞内钙通量和基因转录,而CXCR4拮抗剂则不能。这些正常的生理反应还与多个病理过程共享几个下游效应器,包括肿瘤细胞转移、HIV相关痴呆(由HIV-1 gp120诱导)以及自身免疫和炎症疾病。


Fig 2.CXCR4的信号传导及其功能
 

CXCR4主要的功能可以分为:

● 首先CXCR4的拮抗剂可以对抗HIV病毒的感染;

● CXCR4拮抗剂和激动剂在治疗造血和实体癌中的有重要作用;

● CXCR4拮抗剂对抗炎症和自身免疫性疾病:类风湿关节炎和过敏性哮喘。

 

CCR5基因及其功能

 

从发现开始,CCR5一直是HIV-1进入靶细胞的关键参与者,并与其趋化因子配体一起帮助了解和解决 HIV-1感染。CCR5在HIV-1 用于细胞进入的趋化因子辅助受体中占主导地位,而R5嗜性HIV-1毒株是感染早期最常传播的毒株。CCR5基因内的32碱基对缺失导致无法到达细胞表面的无功能基因产物,并且具有纯合CCR5Δ32缺失的受试者可免受HIV-1 感染,这也是贺教授改造的靶标碱基。

 

CCR5也可能与各种癌症的发展有关,因为肿瘤细胞直接分泌或诱导成纤维细胞分泌 CCL5,从而维持CCR5阳性癌细胞的增殖。另外,CCR5可能在自身免疫性疾病中发挥作用,例如类风湿性关节炎和多发性硬化症 (MS)。



Fig 3.CCR5的信号传导及其功能




靶点模型产品-测活与放行

科佰生物针对GPCR靶点开发了一系列的细胞模型,其中就包括CXCR4、CCR5及趋化因子家族的其他成员,比如CXCR2、CCR1、CCR2、CCR4、CCR6、CCR7等。该细胞模型适合做针对靶点的药物的活性检测,适用于药物的QC放行等。



科佰生物相关产品

 

CXCR4/CHO CBP71358


Fig 4. CXCR4是Gi pathway的GPCR靶点,可以检测cAMP的变化。使用10uM的forskolin刺激cAMP,检测agonist(CXCL12)的活性。


Fig 5. 针对CXCR4的antagonist模型,采用10uM的forskolin刺激cAMP,使用CXCL12的EC90作用,检测CXCR4抗体的拮抗作用。




CCR5/CHO CBP71352

Fig 6. CCR5是Gi pathway的GPCR靶点,可以检测cAMP的变化。使用10uM的forskolin刺激cAMP,检测agonist(CCL4)的活性。

所属类别: 公司动态

该资讯的关键词为:CXCR4 CCR5