慢性粒细胞白血病（chronicmyelogenousleukemia，CML）也称为慢性髓细胞白血病、慢性髓性白血病或慢性粒细胞白血病)是一种骨髓增殖性肿瘤，表现为成熟和未成熟的粒细胞失调控的生成和不受控制的增殖，细胞分化大体正常。

CML与2个基因的融合有关：BCR(位于22号染色体)基因和ABL1(位于9号染色体)基因形成BCR-ABL1融合基因。这种异常融合通常是由于9号染色体和22号染色体相互易位，即t(9;22)(q34;q11)，产生一种异常的22号染色体，称为费城(Ph)染色体，这种衍生的22号染色体含BCR-ABL1融合基因。

图1. 染色体异位形成BCR-ABL1融合 

BCR-ABL1融合基因可以产生一种独特的基因产物，即BCR-ABL1融合蛋白。该蛋白产物包含一个来自正常ABL1的酶促结构域，具有酪氨酸激酶催化活性；相对于正常ABL1的激酶活性受到严格调控，由于与BCR部分融合，BCR-ABL1的激酶活性增高且呈组成型表达，这种失调控的酪氨酸激酶参与了CML的发病机制。

图2. BCR-ABL1融合的分型

BCR-ABL1的信号通路

图3. BCR-ABL 激活的分子途径的示意图

BCR-ABL1的诊断
 

在NCCN指南和专家共识中，推荐的诊断方法一般分为3种，FISH、q-PCR、Sequencing，FISH可以定性的层面发现BCR-ABL1的异位，同样的也可以做核型分析，发现9号和22号的变化。Q-PCR侧重发现BCR-ABL1在mRNA水平的表达量变化，既能定性，也能定量。测序技术的发展能很好的帮助BCR-ABL1的检测，不管是一代测序还是二代测序，可以从cDNA层面发现，也可以用gDNA层面发现目的基因的变化。
 

标准品
 

科佰生物作为一家专业提供分子诊断标准品的公司，提供关于BCR-ABL1多种形式的产品（gDNA、RNA、ctDNA、FFPE等等），涉及多种技术平台，对整个流程做质控管理，也适合LDT和IVD的开发验证。

表1. 常见BCR-ABL1的分子诊断标准品

 部分数据展示 

图4. Sanger sequencing of BCR(E14)-ABL1(E2) for RNA



图5. Sanger sequencing of BCR(E13)-ABL1(E2) for RNA



图6. Sanger sequencing of BCR(E14)-ABL1(E2) Translocation for gDNA

BCR-ABL1的药物开发
 

伊马替尼是第一个上市的BCR-ABL1的TKI，可选择性抑制 c-ABL1、c-KIT 及 PDGFRα/β的酪氨酸激酶活性，但是一线治疗后，还是出现了BCR-ABL1依赖性和不依赖性的耐药。

图7. BCR-ABL的TKI在cell-based assay中对WT和不同的耐药突变的IC50（nM）

药物靶点模型

针对BCR-ABL1及其常见的耐药位点，科佰生物开发了多种cell-based kinase assay模型，可以用于TKI的in vitro和in vivo的活性检测，适合早期的化合物测活筛选，也适合后期的产品放行QC。

表2. 部分常见的BCR-ABL1的药物研发模型

其他更多的位点（比如M244V，G250E，D276G，P465S，V468F，I502L，P223S，K294E， E355G等等），正在开发中。
 

 部分数据展示 

图8. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the BCR-ABL1/BaF3 Stable Cell Line.



图9. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the BCR-ABL1[T315I]/BaF3 Stable Cell Line.


图10. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the BCR-ABL1[T315I Q252H]/BaF3 Stable Cell Line.