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KRAS G12C耐药突变药筛细胞模型

分类：公司动态
作者：科佰生物
来源：科佰生物
发布时间：2022-01-14 14:43
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【概要描述】

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KRAS G12C耐药突变药筛细胞模型

【概要描述】

分类：公司动态
作者：科佰生物
来源：科佰生物
发布时间：2022-01-14 14:43
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RAS蛋白是一种鸟苷三磷酸酶 (guanosine triphosphatases，GTPase)，包括KRAS、HRAS、NRAS三种亚型。在人类肿瘤中，KRAS突变频率最高，出现在约85%的癌症中。

KRAS蛋白可在激活的鸟苷三磷酸(GTP)结合状态和失活的鸟苷二磷酸(GDP)结合状态之间循环，以发挥分子开关的作用。KRAS突变主要发生在第12、13和61位氨基酸，破坏GAP（GTPase activating protein）介导的GTP水解，使得KRAS突变蛋白倾向于GTP结合的激活状态。KRAS突变体蛋白与GTP 亲和力显著提高，导致下游信号转导通路持续激活，包括 RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR、NF-KB等信号通路激活，促进细胞增殖和转移，推动肿瘤发生发展。

Fig 1.KRAS突变

KRAS靶点药物开发与耐药

近40年来，由于KRAS突变蛋白与GTP亲和力强，胞内GTP浓度高，KRAS蛋白表面缺乏明显疏水口袋等原因，导致KRAS突变被认为是“不可成药”靶点，直到2013年Shokat等人在《Nature》报道了第一个KRAS G12C共价抑制剂compound 12，2019年安进和Mirati Therapeutics公司开发出两款进入临床试验的KRAS G12C抑制剂AMG510和MRTX-849。KRAS突变以第12位甘氨酸的突变最为常见，突变形式包括KRAS G12C、 KRAS G12D和KRAS G12V等。

近年来开发的KRAS G12C共价抑制剂AMG510、MRTX849等可特异性共价结合非活性形式KRAS G12C，通过影响KRAS G12C蛋白在非活性和活性形式间的转变，抑制KRAS G12C活性，从而达到抗肿瘤的目的。

Fig 2. KRAS G12C共价抑制剂作用机制

安进公司的AMG510（sotorasib）已于2021年批准上市，而Mirati Therapeutics公司adagrasib(MRTX849）用于KRAS G12C突变NSCLC患者被授予突破性疗法认定。许多接受KRAS G12C抑制剂治疗的癌症患者观察到了临床获益，但大多数患者最终还是出现了对单药治疗的获得性耐药，因此解KRAS G12C抑制剂的固有耐药性和获得性耐药机制，对于最大限度地发挥其治疗潜力至关重要。

目前对KRAS G12C抑制剂耐药机制和克服耐药方法正在深入研究，现有已发现的耐药机制包括：

● KRAS获得性耐药突变（G12D/R/V/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C以及G12C扩增）

● 旁路激活（MET扩增；NRAS、BRAF、MAP2K1及RET激活突变；ALK、RET、BRAF、RAF1和FGFR3融合；NF1和PTEN失活突变）

● 组织病理转化（腺癌转化为鳞癌）

其中，KRAS获得性耐药突变特别是KRAS G12C双突变比例较高，是未来机制研究和新药研发的热点方向。

KRAS G12C双突变药物研发现状

针对KRAS G12C耐药双突变目前尚无药物进入临床，有多个药物处于处于临床前研究阶段，其中关注度较高的是Revolution Medicines公司的新型KRAS抑制剂tricomplex。由于其与现有KRAS G12C共价抑制剂作用机制不同，对KRAS G12C突变和KRAS G12C耐药双突变依然有效。

KRAS G12C双突变药筛细胞模型

科佰生物针对KRAS G12C耐药突变机制研究和新药开发的需求，科佰生物推出一系列KRAS G12C双突变药筛细胞模型，部分数据展示如下。

KRAS G12C-H95D/BaF3 CBP73338

Fig 4. CTG Proliferation Assay of BaF3 KRAS G12C/H95D Cells (C4).

KRAS G12C-R68S/BaF3 CBP73344

Fig 5. CTG Proliferation Assay of BaF3 KRAS G12C/R68S Cells (C21).

KRAS G12C-Y96D/BaF3 CBP73346

Fig 6. CTG Proliferation Assay of BaF3 KRAS G12C/Y96D Cells (C7).