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第四代ALK激酶抑制剂筛选模型

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第四代ALK激酶抑制剂筛选模型

  • 分类:公司动态
  • 作者:科佰生物
  • 来源:科佰生物
  • 发布时间:2022-06-23 15:30
  • 访问量:

【概要描述】

第四代ALK激酶抑制剂筛选模型

【概要描述】

  • 分类:公司动态
  • 作者:科佰生物
  • 来源:科佰生物
  • 发布时间:2022-06-23 15:30
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背景

间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的染色体重排会产生致癌性融合蛋白,大约3%-5%的非小细胞肺癌患者会存在这种融合蛋白阳,这些融合蛋白会表现出异常的二聚或寡聚,导致组成性ALK激活驱动肿瘤发生。

研发现状

在临床前NSCLC模型中,发现ALK与EML4基因融合形成EML4-ALK具有高度致癌性,而在临床上,用小分子ALK抑制剂靶向EML4-ALK激酶结构域对ALK+NSCLC患者有明显的临床益处。迄今为止,已经有三代ALK抑制剂药物获批,包括第一代(克唑替尼)、第二代(阿来替尼、百加替尼、西替尼)和第三代(洛拉替尼)等。然而,由于用药过程中,ALK一些突变的出现干扰了药物结合,使用这些药物获得的治疗效果往往不能持续保持。2011年,克唑替尼首先被批准用于ALK+NSCLC患者,在一线治疗中达到了74%的客观缓解率;然而,克唑替尼治疗可导致ALK活性位点的耐药突变,例如G1269A,C1156Y,L1196M等位点的氨基酸突变,这限制了其疗效的持久性。第二代ALK抑制剂(阿来替尼、百加替尼、西替尼)被批准用于ALK+非小细胞肺癌患者,虽然可以一定程度克服某些一代抑制剂使用产生的耐药突变,但也易受一些特定ALK耐药突变的影响,如G1202R(在33%至37%的复发患者中发现),I1171突变(24%-26%的患者中发现)以及L1196M突变(17%–22%的患者中发现)等。第三代ALK抑制剂洛拉替尼被批准用于之前曾使用克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂治疗,或在使用阿来替尼或西替尼一线治疗后的ALK+NSCLC患者使用,虽然其被证明对G1202R位点突变较为敏感,但在洛拉替尼治疗后病情进展的患者的76%血浆标本中检测到存在L1196M(38%)、G1202R(28%)、D1203N(24%)、F1174C/L(14%)和I1171X(14%)等位点的突变,这些突变往往以复合突变的形式存在,据统计在35%至48%的治疗患者中发现各种组合的复合突变,这暗示了该药物对复合突变并不敏感,多种ALK复合突变是其主要的耐药机制,其中已经证实G1202R/L1196M的突变组合对所有已上市的ALK抑制剂产生耐药。

 

为克服上述现有ALK抑制剂的各种耐药突变尤其是复合耐药突变,第四代的ALK抑制剂也在持续开发中,其中以TPX-0131和NUV-655进展最为突出。TPX-0131是一个紧凑的大环结构,便于插入腺苷结合口袋,与L1196和G1202边界清晰,因此便于与这些位点突变结合,发挥其抑制效果。临床前的数据表明,除了对I1171N/S/T和G1269S的敏感性不如塞瑞替尼、阿来替尼和洛拉替尼外,TPX0131对ALK野生型、ALK常见突变、以及各类复合突变都全面优于前三代ALK抑制剂;目前该药物处于ALK+ 晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的 1/2 期 FORGE-1 临床试验中 (NCT04849273)。而NUV-655则是靶向ALK/ROS1的第四代酪氨酸激酶抑制剂,它在第一代、第二代和第三代 ALK 抑制剂产生的一系列耐药突变的细胞中保持了良好的活性,其中包括 G1202R单突变或复合突变 G1202R / L1196M、G1202R / G1269A、G1202R/L1198F等,该药也即将进入临床实验阶段。

 

科佰生物

为了助力新一代ALK抑制剂的开发,科佰生物开发了一系列ALK野生及突变细胞株,尤其是其中还包含了多种组合的复合突变,可以用于针对这些耐药突变组合的抑制剂体外活性筛选。

产品列表

产品列表.png

 

部分数据图展示

1.EML4-ALK V1 [C1156Y/L1198F]/BaF3 CBP73351

 

73351.jpg

Figure 1. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [C1156Y/L1198F] (C1).

 

2.EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1198F]/BaF3 CBP73340

73340.jpg

Figure 2. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1198F] (C3).

 

3.EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1204V]/BaF3 CBP73339

73339.jpg

Figure 3. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1204V] (C1).

 

4.EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A]/BaF3 CBP73273

73273.jpg

Figure 4. CTG Proliferation Assay of EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A] /BaF3.

 

5.EML4-ALK V1 [G1202R/L1196M]/BaF3 CBP73271

73271.png

Figure 5. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/L1196M] (C1).

 

6.EML4-ALK V1 [G1202R/L1198F]/BaF3 CBP73272

73272.png

Figure 6. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/L1198F] (C1).

 

7.EML4-ALK V1 [I1171N/I1174I]/BaF3 CBP73300

73300.jpg

Figure 7. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 I1171N/F1174I (C10).

 

8.EML4-ALK V1 [I1171N/L1198H]/BaF3 CBP73301

73301.jpg

Figure 8. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 I1171N/L1198H (C1).

 

9.EML4-ALK V1 [L1196M/L1198F]/BaF3 CBP73352

73352.jpg

Figure 9. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [L1196M/L1198F] (C1).

 

10.EML4-ALK V1 [I1171S]/BaF3 CBP73354

73354.jpg

Figure 10. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [l1171S] (C1).

 

11.EML4-ALK V1 [I1171T]/BaF3 CBP73353

73353.jpg

Figure 11. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [l1171T] (C1).

 

12.EML4-ALK V1 [G1269S]/BaF3 CBP73350

73350.jpg

Figure 12. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1269S] (C1).

 

13.EML4-ALK V1 [G1269A]/BaF3 CBP73341

73341.jpg

Figure 13. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1269A] (C1).

 

14.EML4-ALK V1 [G1202R]/BaF3 CBP73200

73200.png

Figure 14. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK v1 [G1202R]/BaF3 Stable Cell Line.

 

15.EML4-ALK V1 [C1156Y]/BaF3 CBP73189

73189.png

Figure 15. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK V1 C1156Y/BaF3 Stable Cell Line.

 

16.EML4-ALK V1 [D1203N]/BaF3 CBP73342

73342.jpg

Figure 16. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [D1203N] (C1).

 

17.EML4-ALK V1 [L1196M]/BaF3 CBP73187

73187.jpg

Figure 17. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK V1 L1196M/BaF3 Stable Cell Line.

 

18.EML4-ALK V1 [I1171N]/BaF3 CBP73299

73299.jpg

Figure 18. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 I1171N (C3).

 

19.EML4-ALK V1 [L1198F]/BaF3 CBP73343

73343.jpg

Figure 19. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [L 1198F] (C1).

 

20.EML4-ALK V1/BaF3 CBP73185

73185.jpg

Figure 20. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK V1/BaF3 Stable Cell Line.

 

21.EML4-ALK V3a/BaF3 CBP73199

73199.jpg

Figure 21. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V3a (C1).

 

 

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