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聚焦靶点BRAF——BRAF相关突变细胞强势登场

新闻中心

聚焦靶点BRAF——BRAF相关突变细胞强势登场

  • 分类:公司动态
  • 作者:科佰生物
  • 来源:科佰生物
  • 发布时间:2024-05-16 15:51
  • 访问量:

【概要描述】针对BRAF靶点药物开发研究的需求,科佰开发了多种BRAF靶点相关的药筛细胞模型,模拟体内相关作用机理,可快速便捷筛选候选药物、体外活性检测以及放行阶段的QC检测。

聚焦靶点BRAF——BRAF相关突变细胞强势登场

【概要描述】针对BRAF靶点药物开发研究的需求,科佰开发了多种BRAF靶点相关的药筛细胞模型,模拟体内相关作用机理,可快速便捷筛选候选药物、体外活性检测以及放行阶段的QC检测。

  • 分类:公司动态
  • 作者:科佰生物
  • 来源:科佰生物
  • 发布时间:2024-05-16 15:51
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详情
 

Background

BRAF属于RAF家族,RAF-家族包含3个成员,其中还有ARFA基因以及CRAF基因。BRAF是最重要的原癌基因之一,负责编码一个传递细胞信号的RAF激酶蛋白,该蛋白属于RAS-RAF-MEK-ERK信号通路(即MAPK/ERK通路)的一部分。

 

BRAF基因改变为BRAF突变、BRAF激酶区复制和BRAF融合三种。BRAF突变最初在黑色素瘤中发现,随后在结直肠癌、甲状腺乳头状癌和肺癌等多种肿瘤中检测出BRAF突变。在中国人群中肺癌BRAF KDD比例为0.03%,BRAF融合的比例为0.04%。在NSCLC中,BRAF激酶区复制(BRAF KDD)和BRAF融合比较罕见,不到0.5%,BRAF突变率为1.5%~5.5%,其中以BRAF V600突变最为常见,占所有BRAF突变类型的30%~50%。BRAF突变是晚期NSCLC患者的不良预后因子之一。

 

 

 

BRAF突变根据活化的机制不同,分为三种类型:

 

1. Ⅰ类BRAF基因改变(BRAF V600 D/E/K/R/M突变),可导致强烈激活BRAF激酶活性,对EGFR靶向治疗不敏感,对BRAF单体抑制剂(达拉非尼,维罗非尼和康奈非尼)或MEK抑制剂(曲美替尼,比美替尼和考比替尼)或二者联合方案敏感 。

 

2. Ⅱ类BRAF基因改变 ( K601、L597、G464 和 G469等以及BRAF激酶区复制和BRAF融合),不需要依赖RAS的表达激活,对BRAF二聚体抑制剂(Lifirafenib,LY3009120和LXH254)或MEK抑制剂或二者联合方案敏感。

 

3. Ⅲ类BRAF基因改变(G466、N581、D594 和 D596等),该类突变使BRAF失去激酶活性,需要依赖上游RAS的表达激活,BRAF抑制剂±MEK抑制剂或BRAF二聚体抑制剂±MEK抑制剂或MEK抑制剂无效,可能对EGFR单抗敏感。

 

 
 

 

研发现状

 

 

BRAF作为抗肿瘤治疗中一个热门的分子靶点,尽管目前已有20多项临床研究正在进行中,但是其中Ⅱ、Ⅲ期研究仍然较少,高效的靶点抑制剂值得进一步探索。对于甲状腺肿瘤、非小细胞等肿瘤患者来说,成为了常见以及必须检测的突变基因,可见其重要性。

 

靶向抑制BRAF蛋白的药物,目前根据其作用机制分为2类,一类是广谱的RAF激酶抑制剂,对RAF各亚型、其他激酶如KIT、血管内皮生长因子受体(VEGFR)等也有抑制,具有抗肿瘤及抗血管生成作用,对于BRAF的突变体的类型无特殊要求。例如索拉菲尼(Sorafenib)。

 

第二类是BRAF V600E抑制剂,对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性,代表为威罗菲尼、达拉菲尼、康奈菲尼等。

 

针对该突变目前已有多种药物可用,但是更精准的靶向药物还在研发中,开发新型 BRAF 及 MEK 抑制剂、靶向联合免疫治疗、EGFR-TKI 联合 D+T 三靶治疗获得性 BRAF V600E 突变等是未来努力的方向。

 

而对于BRAF基因融合突变驱动的肺癌,目前仍缺乏有效治疗方式。

 

 

BRAF靶点药物细胞筛选模型

针对BRAF靶点药物开发研究的需求,科佰开发了多种BRAF靶点相关的药筛细胞模型,模拟体内相关作用机理,可快速便捷筛选候选药物、体外活性检测以及放行阶段的QC检测。

 

 

部分细胞sanger测序结果展示

 

 

Figure 1. Sanger of different BRAF cells.

 

 

 

Figure 2. CTG proliferation assay of different BRAF cells.

 

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