癌症免疫逃逸是癌症进展的标志性特征。在癌症发展过程中，恶性细胞会与宿主免疫细胞相互作用并使其沉默，从而使癌症能够规避免疫识别和攻击。癌细胞与其周围免疫生态系统的这些复杂网络尚未完全阐明，这给现代有效癌症疗法的开发带来了挑战。近期免疫检查点阻断疗法的成功激励了癌症免疫学家和临床医生研究并对抗那些允许癌症生长的免疫抑制通路。识别和分类调节肿瘤微环境的免疫受体对于理解疾病进展和推动新型免疫疗法的研发至关重要。

白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B（LILRB）因在肿瘤微环境中起到免疫抑制作用，逐渐受到越来越多的关注。其家族包含5个成员：LILRB1（LIR-1, ILT2, CD85j）、LILRB2（LIR-2, ILT4, CD85d）、LILRB3（LIR-3, ILT5, CD85a）、LILRB4（LIR-5, ILT3, CD85k）、LILRB5（LIR-8, CD85c）。LILRB家族结构及配体如下图所示：
 

抑制性LILRB受体拥有免疫球蛋白类似（Ig-like）的胞外结构域与胞内免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM: Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif）。LILRB家族在不同细胞类型中表达水平存在差异，但主要在髓系和淋巴系造血细胞中高表达，其他组织中的表达有限。LILRBs不仅在多种免疫细胞上广泛表达，参与抑制髓系细胞活化，介导肿瘤细胞发生免疫逃逸，也在癌症干细胞中高表达，并可能直接参与调控癌症的发生和复发以及肿瘤干细胞的活性。靶向LILRBs将对肿瘤治疗起到多种调节功能。

LILRB的成员及其功能

在LILRB家族中，LILRB1的细胞分布最为广泛，包括原代NK细胞、B 细胞、各种T细胞群、单核细胞/巨噬细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性细胞、树突状细胞、蜕膜巨噬细胞和破骨细胞。LILRB1介导的抑制可导致T细胞和NK细胞的增殖障碍，并产生“别吃我”信号，从而阻止巨噬细胞吞噬肿瘤。ILRB1也在某些AML细胞上表达来保护这些淋巴肿瘤细胞不被凋亡。在人类胃癌细胞中LILRB1高表达并可能促进肿瘤的生长。

另有文献揭示在多发性骨髓瘤（MM：multiple myeloma）细胞中，膜蛋白LILRB1通过协助MM细胞摄取低密度脂蛋白（LDL），维持细胞内胆固醇合成通路中具有抗氧化作用的代谢物角鲨烯（squalene）的含量，从而保护MM细胞不发生铁死亡，促进多发性骨髓瘤的恶性进展。

LILRB2主要表达于髓系细胞（如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞）和某些肿瘤细胞。它通过与配体（如HLA-G、ANGPTLs、SEMA4A和CD1d）结合，传递抑制性信号，抑制免疫细胞的活性，促进肿瘤免疫逃逸。

目前针对LILRB2的药物开发同样集中在阻断其癌症免疫逃逸的方面。OR502是由OncoResponse公司研发的一款靶向LILRB2的单克隆抗体药物。其主要作用机制是作为LILRB2的调节剂，通过逆转和预防肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制表型，从而挽救T细胞效应器功能。用于治疗晚期恶性实体瘤和皮肤黑色素瘤，目前处在临床II期阶段。

LILRB3被发现主要在髓系抗原呈递细胞(Antigen presenting cells, APC)上表达，如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞(Dendritic cells, DC)，但也在嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、B 细胞、肥大细胞祖细胞和非免疫细胞，如破骨细胞与内皮细胞表达。病理情况下，已经发现LILRB3 在白血病和一些实体癌如肝细胞癌、结直肠癌与神经胶质瘤中高表达。

LILRB4可通过NF-kB信号传导导致细胞凋亡，并通过降低磷酸酶（SHP）1磷酸化激活NF-kB信号传导导致炎症。LILRB4在多种肿瘤细胞中表达，包括实体瘤和血液肿瘤。LILRB4还是单核细胞白血病的重要标志物，通过ApoE/LILRB4/SHP-2信号轴在急性髓系白血病（AML）细胞中支持肿瘤细胞浸润到组织中并抑制T细胞活性。因此，LILRB4是治疗单核细胞急性髓细胞白血病的重要靶点。在肺癌细胞中，LILRB4被APOE结合激活，并募集SHP-2和SHIP-1激活ERK1/2信号传导并增加血管内皮生长因子（VEGF）的表达以促进癌症转移。