CCL2-CCR2轴在癌症免疫中的作用
发布时间:2026/03/10分类:技术文章来源:科佰生物
趋化因子是由细胞因子组成的小型、高度保守的分泌蛋白家族，负责调节细胞对化学刺激的运动（趋化性）。趋化因子通过与G蛋白偶联受体（GPCRs）结合发挥作用，从而影响多种生物过程和疾病状况，如癌症、心血管疾病、肝病和肠道疾病。趋化因子根据氨基端（N端）半胱氨酸的排列被分为四个主要家族：CXC、CC、XC 和 CX3C。CC 和 CXC 是趋化因子的两个主要亚家族。在 CC 趋化因子亚家族中，CCL2 是最早被发现并全面研究的。
CCL2，也称为单核细胞化学吸引蛋白-1（MCP-1），作为一种由76个氨基酸组成、容量为13 kDa的蛋白质，CCL2具有两个相邻的氨基端半胱氨酸残基。CCL2主要由免疫细胞分泌，此外，平滑肌细胞、内皮细胞、类囊状细胞和成纤维细胞也能够产生CCL2。多种介质可以诱导CCL2表达，如IL-1、IL-4、IL-6、TNF-α、TGF-β、IFN-γ等。CCL2调控多种免疫细胞的迁移和浸润，包括单核细胞、巨噬细胞、记忆T淋巴细胞和自然杀伤细胞。有报道称CCL2可结合多种受体，但CCR2仍被认为是CCL2的主要受体。CCL2的氨基末端区域是决定CCR2结合亲和力和信号选择性的重要因素。CCR2属于GPCRs，包含一个N端细胞外结构域和七个保守的跨膜结构域。根据末端羧基尾的差异，CCR2分为CCR2A和CCR2B，它们可能通过不同的信号通路发挥作用。
CCL2-CCR2轴的结构与功能
通过结合CCL2，CCR2经历二聚化和内化，诱导单核细胞趋化蛋白-1诱导蛋白-1（MCPIP1）的表达。随后，MCP1P1开始转录和表达IL-1、CCL2和TNF基因。当CCL2触发CCR2时，会启动多种细胞内G蛋白介导的信号通道，例如JAK/STAT、PI3K/MAPKs和PI3K/Akt/ERK/NF-κB。这些信号通路的激活会激活多种转录因子和基因，这些因子参与细胞因子产生、细胞生长与分化、细胞存活、迁移与凋亡、血管生成及炎症。CCL2-CCR2轴与多种疾病的进展相关，如动脉粥样硬化、急性肝衰竭、类风湿性关节炎、肺动脉高压、糖尿病及并发症以及癌症。因此，CCL2-CCR2轴被认为是此类疾病管理的潜在靶点。
CCL2-CCR2轴在癌症免疫中的作用
肿瘤发生是一个动态且复杂的过程，包含三个阶段：起始、进展和转移。CCL2-CCR2信号轴参与肿瘤发生的不同阶段。CCL2主要由肿瘤细胞及周围基质细胞产生。通过与CCR2相互作用，CCL2维持肿瘤细胞的生长和增殖。CCL2能够招募CCR2+ TAM、MDSCs和Th2细胞，创造免疫抑制微环境，促进肿瘤进展。当恶性细胞脱离原有位置转移时，TAM分泌的血管内皮生长因子（VEGF）通过与CCR2+血管内皮细胞的相互作用促进肿瘤血管新生。在二级位点，CCL2促进单核细胞分化为MAMs并形成前转移性生态位，加速转移性肿瘤细胞的定植和生长。CCL2-CCR2轴可以刺激癌细胞侵入周围组织，进入循环系统，并沿特定的趋化梯度向转移部位扩散。在到达特定的次级器官和/或组织后，存活的循环肿瘤细胞可以通过与肿瘤微环境相互作用成功定殖并继续生长。
靶向CCL2-CCR2轴的药物研发进展
目前已有多种CCL2/CCR2轴的抑制剂（小分子化药和中和抗体）用于癌症和非恶性疾病的临床试验。
关于CCL2-CCR2在研的部分药物进展如下表所示：
CCL2-CCR2轴的细胞模型
为助力CCR2靶点药物研发，南京科佰开发了CCR2/β-Arrestin/CHO、CCR2/CHO、CCR2/Gα15/CHO、CCR2/Gα16/HEK293细胞筛选模型，产品验证结果如下：
Figure 4. Recombinant CCR2/β-Arrestin/CHO constitutively expressing CCR2.
Figure 5. Dose response of Human CCL2 in CCR2 β-Arrestin CHO(C10).
Figure 6. Inhibition of hCCL2-induced β-Arrestin Recruitment By CCL2 Neutralization Ab in CCR2 β-Arrestin CHO(C10). Inhibition of hCCL2-induced β-Arrestin Recruitment in CCR2 β-Arrestin CHO(C10).
Figure 7. Recombinant CCR2/CHO stably expressing CCR2.
Figure 8. HTRF cAMP Assay with CCR2 CHO(C11).
