作为全球第一大癌种的乳腺癌，每年新发病例每年超300万。在乳腺癌患者中，约70% 为雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）。在中国，乳腺癌的发病率也呈现逐年上升的趋势。传统的内分泌治疗通过抑制雌激素的合成或阻断ER的活性来抑制肿瘤生长。雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator，SERM)他莫昔芬(tamoxifen)，芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors, AI)如来曲唑、阿那曲唑等，雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor down-regulators or degraders，SERD)氟维司群(fulvestrant）等是乳腺癌内分泌治疗的基本药物。

但部分患者会因内分泌治疗耐药出现肿瘤复发、进展。耐药通常由多种机制驱动，ERα 编码基因ESR1突变是常见的原因之一。因此ER是乳腺癌药物研究中一个重要靶点。
 

 雌激素受体及其信号通路 

 

雌激素受体ER属于核受体超家族，是配体依赖的转录调节因子。研究表明，ER在所有脊椎动物及部分无脊椎动物体内均有表达。ER 位于细胞膜、细胞质或细胞核，根据ER所在位置的不同可分为两大类：一类是位于细胞核内的ER，其被称为经典的核受体，包括ERα和ERβ，它们可通过对特异性靶基因的转录的调控发挥生物学效应；第二类为位于质膜的膜性受体，包括经典核受体的膜性成分及G蛋白偶联受体家族的GPR30（GPER-1）、Gaq-ER和质膜相关的ER（ER-X），它们可通过第二信使调控基因转录，间接地发挥生物学效应。

当雌激素（E2）结合或经细胞激酶磷酸化后，ERα在生长因子受体刺激下被激活并转位至细胞核。在那里，ERα同源二聚体通过雌激素反应元件（EREs）直接或间接结合DNA，或与AP1、SP1等其他转录因子结合，后者通过血清反应元件（SREs）与DNA相互作用。这即为ERα的基因组作用，可调控靶基因转录。ERα还可锚定于膜上并与G蛋白（Ga）或GF受体相互作用。ERα激活进而参与第二信使（如cAMP）生成及PI3K/AKT或Ras/MAPK等信号通路的激活。这种非基因组作用最终导致转录因子激活，参与细胞增殖与存活的调控。

  ER和乳腺癌  
 

      在过去的几十年中，ER在前列腺癌、结肠直肠癌和乳腺癌等各种癌症中的作用已被深入研究。研究表明，雌激素受体不仅会介导乳腺癌的发生，而且在许多其他的人类病理（如心血管疾病、骨质疏松症和肥胖、阿尔兹海默症、自身免疫性甲状腺疾病）中发挥作用。

雌激素受体ER高度参与内分泌活动和紊乱，并在乳腺和子宫中起着至关重要的作用。研究表明，ERα在正常乳腺上皮中的表达率不超过10％，但在乳腺肿瘤中约占50%~80%。此外，ERβ的表达与人类乳腺肿瘤中细胞增殖标志物Ki67和细胞周期蛋白A升高有关，ERβ的水平在正常乳腺组织中较高，并且随着肿瘤从早期浸润肿瘤发展为肿瘤而降低。在人乳腺癌细胞系MCF-7中，ERα的DBD结构中Arg260的甲基化可以触发含有ERα、SRC、黏附激酶FAK和磷酸肌醇3-激酶PI3K的p85亚基的细胞质复合物的形成，以响应雌二醇E2。随后这个大分子复合物激活下游丝氨酸/苏氨酸激酶AKT信号通路，导致细胞增殖和细胞存活。

晚期乳腺癌患者内分泌治疗常存在耐药，耐药通常由多种机制驱动，ERα编码基因 ESR1 突变是常见的原因之一。晚期乳腺癌患者经芳香化酶抑制剂（AI）治疗后，约20% ~ 40%患者出现 ESR1 突变，其发生率因转移灶位置而异。ESR1突变多位于配体结合结构域，最常见的突变类型是D538G和Y537S。ESR1 配体结合域突变后，无需雌激素也可激活 ER 及其信号通路。在临床前研究中，氟维司群对 ESR1 突变体较野生型敏感性显著下降。因此，开发能够克服耐药问题的新药物，一直是乳腺癌治疗领域的研究重点。