CD278（ICOS）已经被发现了20多年，其最早于1999年被科学家发现，是CD28核心受体家族的第三成员。它是一种在激活的T细胞上表达的免疫检查点，与CTLA-4、PD-1等同属于免疫球蛋白超家族。作为一种I型跨膜糖蛋白，ICOS由一个细胞外免疫球蛋白结构域、一个跨膜片段和约含35个氨基酸的胞质尾区组成。ICOS主要在活化的T细胞上表达，可诱导细胞增殖、存活和分化，并调节多种T细胞功能。ICOS主要通过与其配体ICOS-L（又称B7-H2或CD275）结合发挥作用。ICOS-L属于共刺激分子B7家族成员，可在B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等抗原呈递细胞上表达，也可在内皮细胞等各种非造血细胞上表达。ICOS与ICOSL的相互作用具有激动/刺激效应，可促进Th1、CTL和Tfh介导的抗肿瘤反应，同时诱导Tregs和Th2在肿瘤微环境中发挥促肿瘤作用。

与CD28途径相反，ICOS共刺激导致活化的T细胞产生低效的IL-2；然而，包括IL-4、IL-10和IL-21在内的其他细胞因子通常更有效地被诱导。这赋予了ICOS在激活早期调节Th细胞亚群分化的特定作用。ICOS信号传导的需求在Treg和卵泡Th细胞（Tfh）分化中得到了最多的研究。ICOS在PD-1^hi CXCR5^hi的人扁桃体Tfh细胞上高度表达，其功能是促进高亲和力抗原特异性B细胞反应。在外周血中，CD25^hiFoxP3⁺Treg表达最高水平的ICOS，ICOS+循环Tfh亚群在自身免疫性疾病中显示增加。此外，Th2和Th17亚群的分化也依赖于ICOS，并且ICOS共刺激可以有效诱导Th1细胞因子的表达。

ICOS/ICOSL信号途径已被证明可以促进抗肿瘤T细胞反应（当在Th1和其他Teff中激活时）或Tregs中触发的前体反应。因此，针对这一途径的激动性和拮抗性单克隆抗体正在被研究用于癌症免疫疗法。在临床前研究中，ICOS激动性单克隆抗体增强了抗CTLA-4的作用。有文献表明ICOS敲除小鼠对抗CTLA-4反应不佳，表明ICOS信号传导是有效抗肿瘤反应所必需的，可能由Teff介导。因此，与单独使用抗-CTLA-4相比，同时使用CTLA-4和ICOS刺激具有更好的抗肿瘤效果。有趣的是，使用抗-CTL a-4或抗-PD-1治疗的小鼠和患者扩大了ICOS^hi（FoxP3-）CD4+和CD8+T细胞亚群，表明ICOS^hi T细胞可能是临床反应的重要生物标志物，从而使治疗受益。与癌症免疫疗法靶向的其他途径相比，单独使用ICOS似乎效果较差，主要是因为CD4+Tregs占主导地位。使用ICOS激动剂或拮抗剂Abs与CTLA-4或PD-1/PD-L1联合使用有可能产生强效的协同作用。

ICOS/ICOS-L信号通路在肿瘤领域具有双重作用。一方面，ICOS/ICOS-L的共刺激信号可参与抗肿瘤T细胞反应。另一方面，ICOS信号传导也具有促肿瘤作用。现阶段正在研发的ICOS抗体主要包括激动剂和拮抗剂两种。激动剂主要通过和ICOS结合增强免疫作用。拮抗剂主要是为了阻止调控ICOS阳性T细胞累积，抑制CD4+浸润性T细胞分泌IL-10，以此消除Treg介导的免疫抑制，并可能增强针对肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的免疫应答，主要用于血液癌症。目前在全球范围内尚无针对ICOS靶点的药物获批上市。目前部分药企研发进展如下：

为了助力ICOS靶点药物的研发，科佰生物开发了一系列关于ICOS-ICOSL的细胞模型，用于候选药物早期机理研究。部分结果如下：

ICOS Effector Reporter Cell CBP74491

Figure 3. Dose Response of ICOS Agonist Abs in ICOS Effector Reporter Cell(C3) with FCGR2B TCR Activitor CHO(C18).

Figure 4. Blocking of ICOSL induced ICOS Effector Reporter Cell(C3) Activity by ICOSL Blocking Ab with ICOSL aAPC CHO(C42).

ICOSL aAPC CHO CBP74490

Figure 5. Blocking of ICOSL induced ICOS Effector Reporter Cell(C3) Activity by ICOSL Blocking Ab with ICOSL aAPC CHO(C42).