补体C3aR信号传导

补体级联反应可以通过三种途径之一被激活：经典途径、凝集素结合途径和替代途径。这些通路中的每一条都触发一连串早期反应，生成称为C3转化酶的蛋白酶，切断中心补体组分3（C3），生成C3a和C3b。C3b作为调解蛋白，激活溶解通路。C3a是一种可溶因子，能以自分泌和旁分泌方式激活其对应受体C3aR，对先天免疫细胞进行调控局部和全身炎症。

C3aR是G蛋白偶联受体（GPCR）家族的成员，其特征是具有七个跨膜结构域。基于同源的G蛋白对C3aR的分类一直具有挑战性。G蛋白是异三聚体复合物，在GPCR激活时解离为Gα和Gβγ亚基。这种解离促进了通过第二信使如cAMP和钙的产生以及下游信号的调控。虽然文献中有些证据表明C3aR激活会触发Gαi家族，但其他研究表明Gαs和Gαq参与其中。最近一项研究发现，C3aR主要与Gαi/o/z亚型耦合，以抑制cAMP积累并介导钙回流。C3aR激活下游最常被报道的影响是细胞内钙的增加，但其他分子通路如GSK3β、Wnt、ERK、JAK/STAT和HIF1α信号也被发现位于C3aR激活的下游。

在无活性状态下，C3aR与异三聚体G蛋白复合物的Gαi亚家族结合。配体结合（C3a或TLQP-21）后，附着在Gαi上的GDP转化为GTP，导致亚基解离成Gαi和Gβγ。这种解离启动下游信号级联，抑制腺苷酸环化酶，降低cAMP水平，增加钙通量。在下游，C3aR激活激活STAT3和HIF-1等转录因子，启动与炎症、脂质代谢、葡萄糖代谢和OXPHOS抑制相关的基因转录。为了终止这一信号级联，GRK2/3磷酸化C3aR的胞质环和尾部，促进β-阻滞蛋白识别并与受体结合。β-抑制蛋白结合触发受体复合物的内化，然后在核内体进行分类。该复合体要么被引导到循环内体，受体再循环到细胞表面，要么被送到溶酶体降解。

靶向C3aR的药物研发进展

作为补体系统的重要组成部分，C3a-C3aR的激活不仅对先天免疫反应和细菌感染的调控有重要意义，而且作为一类新的免疫检查点受体，成为癌症免疫治疗的新靶点。目前靶向C3aR的药物多在临床前或药物研发阶段，具有小分子化药和单克隆抗体等多种形式。