孤儿受体GPR84
发布时间:2026/04/09分类:技术文章来源:科佰生物
背景
G蛋白偶联受体（GPCR）超家族成员具有多种生理作用，因此是开发有效药物的重要靶点。GPR84是一种独特的孤儿G蛋白偶联受体，属于高度保守的视紫红质样超家族成员。GPR84主要在免疫细胞中表达，包括外周的单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，以及大脑中的微胶质细胞，被认为是多种疾病的潜在治疗靶点，包括溃疡性结肠炎、纤维化疾病、非酒精性脂肪性肝炎以及急性呼吸窘迫综合征。然而，GPR84在这些疾病中具体参与的分子机制大多尚未被明确描述。GPR84被报道会被某些炎症刺激（如脂多糖LPS和TNFα）上调，而巨噬细胞中的GPR84活化则导致细胞因子分泌增加、趋化性和吞噬作用。游离脂肪酸（FFAs）是一类独特的脂质，源自脂解时的甘油三酯。它们可以通过一组GPCRs传递信号，参与代谢、炎症和免疫。中链脂肪酸（MCFAs）被认为是GPR84潜在的内源性配体。此外，合成激动剂和受体拮抗剂的开发为分析配体-GPR84复合物结构和研究GPR84广泛的生物学功能提供了宝贵的药理学工具。
GPR84的结构与功能
GPR84是一个位于人类染色体12q13.13上的基因，是一种类视紫红质的A类GPCR。尽管该受体能够通过疏水相互作用结合 GPR84 的跨膜结构域口袋，引发受体构象变化，从而启动下游信号转导，结合并响应中链脂肪酸（MCFA），特别是十烷酸（C10）、十烷酸（C11）和十二酸（C12），以及一系列羟基化的MCFA，GPR84 仍被描述为“A 类孤儿”受体，这是因为MCFAs激活受体的效力较低。此外，GPR84还可结合外源性配体包括人工合成的小分子激动剂和部分药物衍生物。这类配体具有高亲和力和特异性，常被用于基础研究和药物开发。
不同的GPR84激动剂已被证明能诱导不同的下游通路，例如Gαi/o 偶联通路、 G15/16或β-Arrestin信号通路启动下游信号。
Figure 1.通过G蛋白偶联和arrestin招募实现GPR84信号传导。激动剂激活后，GPR84可通过与（a）Gi/o（b） G15/16或（C）通过招募β-Arrestin蛋白。红框代表激动剂，黄框代表偏置激动剂被黄色矩形包围，蓝框代表抑制剂。
靶向GPR84的药物研发进展
GPR84 作为连接代谢与免疫的关键分子，其靶向药物开发已从基础研究迈向临床应用，尤其在炎症性疾病领域取得显著进展。目前药物研发多聚焦于小分子化药，大部分已进入临床试验阶段。
关于GPR84在研的部分药物进展如下表所示：
GPR84的细胞模型
为助力GPR84靶点药物研发，南京科佰开发了GPR84 CHO、GPR84 β-Arrestin CHO细胞筛选模型，产品验证结果如下：
Figure 2. HTRF cAMP Assay with GPR84 CHO( C32).
Figure 3. Dose Response of Agonists in GPR84 β-Arrestin CHO(C48).
