MC4R——减重领域的小众靶点
发布时间:2025/09/11分类:技术文章来源:科佰生物
背景
自1975年以来，全球肥胖患病率几乎增加了两倍。当前肥胖已经成为了全世界的公共卫生问题。在过去的20多年中，医药界学者对控制食欲的分子机制深度研究，越来越多的减重相关药物靶点被发现。
历经数十年不断完善作用机制的GLP-1类药物在减重领域大放光芒，让整个行业欣喜的同时也期望找到更多类似的潜在靶点。
作为人体能量平衡中枢调控的关键开关的黑皮质素4受体（MC4R），其深厚的遗传学验证基础，使其成为减重药物开发的理想靶点之一。随着Rhythm Pharmaceuticals率先于2020年将其MC4R激动剂Setmelanotide(商品名：Imcivree) 成功推向市场，且其第二代口服药物bivamelagon（MC4R激动剂）在获得性下丘脑肥胖症中取得积极的临床二期数据，使得MC4R的研究重新被点燃。
MC4R的结构及其功能
MC4R (黑皮质素4受体) 是黑皮质素受体家族成员之一，其家族属于视紫红质样A类GPCR，成员还包括：MC1R、MC2R、MC3R和MC5R。黑皮质素受体 (MC1R-MC5R) 位于多种细胞类型上，并遍布大多数身体系统。MC4R是中枢黑皮质素系统的重要组成部分，主要在下丘脑室旁核(PVH)中表达，是一种A类GPCR。在高能量平衡状态下，阿片黑皮质素原 (POMC) 神经元释放多肽MC4R激动剂-α-黑素细胞刺激激素(α-MSH)。α- MSH与MC4R结合会激活MC4R信号传导，抑制食欲和食物摄入。在低能量平衡状态下，下丘脑室旁核中释放AgRP (agouti-related peptide)。AgRP作为MC4R与α- MSH结合的竞争性拮抗剂，也是MC4R反向激动剂，抑制MC4R信号传导。
当外周给药时，Setmelanotide可以穿透血脑屏障，作用于下丘脑的室旁核和下丘脑外侧区，这两个与食欲调节相关的区域。通过与 MC4R 结合，它填补了下丘脑瘦素 - 黑皮质素通路中缺失的一环，从而抑制食欲并改善胰岛素抵抗。它还能通过将底物氧化转向脂肪，从而提高静息能量消耗。
MC4R涉及的信号通路主要包括瘦素(Leptin)-黑皮质素通路、G蛋白信号通路、β-ARRESTIN通路和Ca2+调节途径。这些信号通路都与肥胖和能量代谢相关。
药物研发进展
目前全球已有两款MC4R靶向药物获批上市，分别是由Rhythm Pharmaceutical公司研发的Setmelanotide和由美国Palatin Technologies公司研发的Bremelanotide。其中Setmelanotide于2020年底获批上市，是MC4R单靶点激动剂，此前已获得FDA批准的罕见肥胖症突破性药物，获批的适应症为用于治疗因POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷导致的罕见肥胖症，以及Bardet-Biedl综合征相关的肥胖等，在2024年销售收入达1.3亿美金。Bremelanotide（又称为布美诺肽），于2019年获批上市，最开始批准用于治疗绝经前妇女的全身性性欲减退症（HSDD），后来发现具有减重效果，属于老药新用。
除去临床阶段终止及无进展的几款药物，目前共有多款处于临床及临床前的靶向MC4R的药物，既有小分子药物也有多肽类药物。部分信息如下：
MC4R的细胞模型
为了助力MC4R药物的研发，科佰生物开发了基于CREB/cAMP信号通路的MC4R细胞模型，用于候选药物早期机理研究。结果如下：
MC4R CHO CBP71547
Figure 5：HTRF cAMP Assay with MC4R CHO (C9).
