STEAP1/2的细胞模型

前列腺癌（PCa）是最常见的男性恶性肿瘤之一，影响全球超过14%的男性。尽管前列腺癌治疗方面近期取得了显著进展，但转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)仍会导致严重的发病率和死亡率。对mCRPC中高表达蛋白的新研究显示，前列腺六次跨膜上皮抗原 1 - 4（STEAP1 - 4）是前列腺癌侵袭性和转移性的重要驱动因素。前列腺六跨膜上皮抗原 1-4（STEAP1-4）构成了一类参与铁和铜稳态以及其他细胞过程的金属蛋白酶家族。截至目前，已知有五个同源体：STEAP1、STEAP1B、STEAP2、STEAP3 和 STEAP4。在前列腺癌中，STEAP1、STEAP2 和 STEAP4 的表达水平升高，而 STEAP3 的表达则降低。尽管 STEAP1-4 的金属还原酶活性已得到充分证实，但它们的其他生物学功能尚不明确。目前，STEAP1 和 STEAP2作为在前列腺癌（PC）中高表达的肿瘤相关细胞表面抗原，已成为前列腺癌的热门靶点。

STEAP1/2的结构与功能

STEAP1、STEAP2均 属于 STEAP (six-transmembrane epithelial antigen of prostate) 蛋白家族，具有六个跨膜结构域、细胞质N端的多跨膜蛋白。其中STEAP1的编码基因由 339 个氨基酸组成，位于 7q21.13 染色体上。STEAP1的 N 端胞质结构域与 STEAP 蛋白家族的其他成员不同，不具有类似于 NADP+氧化还原酶（FNO）结构域的特征。因此，STEAP1不能独立表现出Fe3+和 Cu2+的还原活性。

STEAP2，又被称为前列腺六跨膜蛋白 1（STAMP1），是一种由 490 个氨基酸组成的（56.1 kDa）蛋白质，其在高尔基体复合体、跨高尔基体网络以及质膜中高度表达。这表明 STEAP2 参与了某些内吞和外排运输途径。STEAP2 有助于红细胞中 Fe3+ 和 Cu2+ 的正常摄取，并将其还原为 Fe2+ 和 Cu+，从而促进转铁蛋白循环的进行。通过激活 ERK 通路，STEAP2 诱导癌细胞在 G0-G1 细胞周期阶段的部分停滞，从而增加细胞增殖和肿瘤发展。

STEAP1 在多种癌症中广泛过度表达，如膀胱癌和尤因肉瘤，但在前列腺癌中表达水平尤其高。目前对 STEAP1 的研究主要集中在前列腺癌领域，其过度表达会促进肿瘤生长，而敲低其表达则会抑制前列腺肿瘤生长。除前列腺癌外，在肾细胞癌、膀胱癌、尤因肉瘤、乳腺癌、结直肠癌（CRC）、胃癌、卵巢癌和肺癌等其他肿瘤组织中也观察到 STEAP1 表达升高。在前列腺癌中，STEAP1 作为一种细胞表面膜蛋白，对肿瘤细胞与相邻基质细胞之间的细胞间通讯至关重要，从而促进肿瘤生长。在雄激素依赖性前列腺癌中，敲低 STEAP1 可以以双氢睾酮（DHT）非依赖的方式抑制 LNCaP 前列腺癌细胞的生长并诱导其凋亡。在肺腺癌中，敲低 STEAP1 显著抑制肺腺癌细胞的增殖和迁移。STEAP1 通过 JAK2/STAT3 信号通路调节上皮间质转化（EMT）。在结直肠癌（CRC）中，STEAP1 转录水平升高会减少活性氧（ROS）的生成，从而通过 NRF2 通路阻止 CRC 细胞发生凋亡[9]。在肝细胞癌中，敲低 STEAP1 可抑制 c-Myc 表达，使癌细胞停滞于 G1 期并抑制细胞增殖。

STEAP2 的过度表达会促进前列腺癌细胞的增殖，而其低表达水平则与前列腺癌细胞的增殖减少有关。STEAP2 似乎至少在一定程度上通过上调促进细胞周期进程的因子（例如细胞周期蛋白 H、Ki67）以及下调抑制细胞周期进程的因子（例如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p21）来促进细胞增殖。这一点已被实验所证实，即转染了 STEAP2 siRNA 的细胞表现出增殖表型的降低。这些增殖和抗凋亡活性可能与 STEAP2 介导的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路活性的上调有关。各种组织重塑蛋白的表达，例如 MMP13、MMP3、SERPINE1 和 MMP7，也会受到 STEAP2 表达变化的影响。此外，在正常的前列腺细胞系 PNT2 中，STEAP2 的过度表达赋予了迁移和侵袭的表型，这表明 STEAP2 过度表达在驱动前列腺癌细胞的转移潜能方面起着作用。

靶向STEAP1/2的药物研发进展

关于STEAP1，目前常用的靶向疗法包括ADC、TCE和CAR-T等疗法。目前进展最快的是由安进/百济共同开发的AMG-509，已经在临床III期。

关于STEAP2，目前研发进展靠前的是阿斯利康的AZD0754，是一款靶向STEAP2的装载dnTGFβRII (dominant-negative transforming growth factor beta (TGFβ) receptor II) 的CAR-T。

关于STEAP1/2在研的部分药物进展如下表所示：